Феодосии, стремившийся самовластно распоряжаться церковными делами и вообще успевавший в этом, столкнулся, однако, с одним из выдающихся представителей западной церкви, с епископом медиоланским Амвросием, из-за избиения в Фессалонике. В этом многолюдном и богатом городе, благодаря бестактности начальника германцев, многочисленные отряды которых были там расквартированы, произошел мятеж населения, выведенного из себя насилием варваров. Германский начальник и многие германцы были перебиты. Разгневанный Феодосии, расположенный к германцам, которых он принимал в свои войска, отомстил Фессалонике кровавым избиением ее жителей, без различия пола и возраста; приводили в исполнение приказ императора германцы. Но этот ужасный поступок Феодосия не прошел даром и для него. Амвросий отлучил от церкви императора, который, несмотря на свою власть и могущество, должен был всенародно исповедать свой грех, смиренно выполнить наложенную на него Амвросием епитимью и не носить во время нее царских облачений. Феодосии и Амвросий являлись представителями различных точек зрения на отношения между церковью и государством. Первый стоял за господство государства над церковью; второй полагал, что церковные дела лежат вне компетенции светской власти.

        Ведя беспощадную борьбу против еретиков, Феодосии открыл решительные действия и против язычников. Рядом указов император запретил жертвоприношения и гадания по внутренностям жертвенных животных, доступ в языческие храмы; ввиду этого храмы закрывались; их здания иногда служили государственным потребностям; иногда же языческие храмы со всеми заключавшимися в них богатствами и памятниками искусства подвергались разрушению со стороны фанатически настроенной толпы. Особенно известен факт разрушения в Александрии знаменитого храма бога Сераписа, Серапия, остававшегося центром языческого культа в этом городе. Последний закон Феодосия против язычников, изданный в 392 году, окончательно запрещавший жертвоприношения, возлияния, воскурение фимиама, развешивание венков, гадания и называвший прежнюю религию языческим суеверием (gentilicia superstitio), [104] объявляет всех преступивших данный эдикт виновными в оскорблении величества и религии и грозит строгими карами. Один историк называет эдикт 392 года “похоронной песней язычества.” [105] Им заканчивается борьба Феодосия с язычеством Востока.